Дебютувавши у Resident Evil 2 від Capcom, Леон С. Кеннеді зумів чудово впоратися зі стресом на новій роботі — навіть попри те, що в перший же день йому довелося битися з кровожерливою нежиттю. Потрапивши до поліцейського департаменту Раккун-Сіті, Леон опиняється в ситуації, до якої його зовсім не готували під час тренувань. Проте він приймає виклик і відмовляється здаватися. Хоча спочатку він здається наївним, Леон насправді чудово все розуміє, навіть коли інші відмовляються з ним співпрацювати.
Згодом, перейшовши до Секретної служби США, Леон вирушає на пошуки викраденої доньки президента. Цєю місією він доводить гравцям по всьому світу, що є одним із найкращих професіоналів у своїй справі, здатним завжди доводити завдання до кінця. Також Леон з'являється у грі Resident Evil: The Darkside Chronicles, події якої розгортаються у 2002 році (до сюжету Resident Evil 4). Там він разом зі своїм тодішнім напарником Джеком Краузером — ще до того, як той почав працювати на Альберта Вескера — виконує місію в Південній Америці. Леон розповідає Джеку про інциденти в Раккун-Сіті та на острові Рокфорт (Code: Veronica). Невдовзі вони дізнаються, що вірус T-Veronica потрапив до рук наркобарона Хав'єра, який заразив ним власну доньку.
Під час свого першого й останнього дня в поліції Раккун-Сіті Леон знайомиться з Клер Редфілд (молодшою сестрою Кріса), загадковою Адою Вонг, науковицею Аннетт Біркін та її донькою Шеррі. Тоді ж з'ясовується, що за ними полює батько Шеррі, Вільям Біркін, який увів собі власну розробку — G-вірус. Біркін стрімко мутує у гротескного монстра, нищачи все на своєму шляху. Що стосується подій Resident Evil 4, то там з'ясовується, що Ада Вонг вижила завдяки таємничим обставинам, хоча вважалася загиблою в Раккун-Сіті. Між нею та Леоном явно простежується романтичний зв'язок.